Процесс гликации и ее последствия в эстетической дерматологии. Ингибиторы гликации.

Мосина А.Д.

Шамсутдинова С.А.

Мосин С.Л.

Процесс гликации

Теории старения

1. Хроностарение (теории Хейфлика, Оловникова, теломер, гормонального старения, нейрогуморальной и эндокринной дисфункции, соматических патологий,интоксикационная, оксидантного стресса, теория гликации)

2. Фотостарение

Процесс гликации

Старение кожи

• Изменения, происходящие в структуре кожи
• в эпидермисе
• в соединительной ткани дермы
• в кровеносных сосудах
• в жировой ткани

Процесс гликации

• Глюкоза –основной и наиболее универсальный источник энергии
• Обеспечивает метаболические процессы
• Важнейший полисахарид ➔всасывается в ЖКТ ➔поступает в кровь ➔в клетки органов и тканей ➔вступает в процесс биологического окисления ➔происходит образование АТФ ➔используется организмом для реализации физиологических функций.

Процесс гликации

• Ворганизме происходит огромное количество разнообразных химических реакций
• Химические реакции сопровождаются изменением веществ, изменяются строение и свойства

• В конце химической реакции образуются конечные продукты химической реакции.

Процесс гликации

• Моносахара (глюкоза) запускает цепь химических реакций в результате которых создаются связи внутрибелковых молекул, видоизменяя их–реакция модификации белков
• При нормальных условиях жизнедеятельности скорость реакции мала и конечные продукты успевают удаляться
• При различных заболеваниях и старении продукты накапливаются,  вызывая значительные нарушения в клетках.

Процесс гликации

• В организме до 20% белков
• Функции: ферментная, транспортная, рецепторная, структурная и др.
• Белки, выполняющие структурную функцию: коллаген и эластин
• Белки и нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК) могут быть модифицированы путём присоединения сахаров к свободным аминогруппам этих белков
• Происходит структурная перестройка молекул белка.

Процесс гликации

• Модификация белков при взаимодействии с моносахаридами играет огромную роль в развитии ряда заболеваний второй половины жизни: (сердечно–сосудистые, атеросклероз, сахарный диабет, остеопороз,  болезнь Альцгеймера и т.д.)
• Вывод: эта реакция играет главенствующую роль и в процессе старения организма.

Реакция Луи Майяра

• Реакция присоединения избыточных молекул сахара, содержащегося в клетках дермы, к белковым молекулам (к волокнам коллагена и эластина), называется реакцией гликации или неферментативного гликозирования.

Это реакция Луи Майяра (Франция) была открыта в 1912 г.

Реакция Луи Майяра 1 этап:

Образование ОСНОВАНИЯ ШИФФА* - это первичный продукт взаимодействия моносахарида с аминогруппой белка.

Обратимая реакция.

*Шиффовы основания (азометины) — N-замещенные имины, органические соединения общей формулы R1R2C=NR3, в которых азот связан с арильной или алкильной группой, но не с водородом.  Названы в честь Гуго Шиффа, впервые синтезировавшего эти соединения.

Реакция Луи Майяра 2 этап:

Коллаген–основной белок соединительной ткани (30% общей массы белков в организме)

Уже после  1-го этапа снижается способность волокон к регенерации!

Образуется промежуточный продукт преобразования продукт АМАДОРИ, или фруктозамин

Обратимая реакция.

Реакция Луи Майяра 3 этап:

Продукт Амадори (фруктозамин) в процессе реакций и преобразований превращается на 3 этапе в конечные продукты гликозирования.

Необратимая реакция!

Процесс гликации

Может являться спонтанным явлением

Реакция основана на фиксации углеводов (сахаров) на протеинах

A. Гликация приводит к образованию конечных продуктов усиленного гликозирования, которые отвечают за ускорение процессов старения (AGE)

B. Наиболее подвержены гликации волокна коллагена и эластина (пептидные цепи этих белков постепенно теряют эластичность в результате фиксации сахаров, образующих жесткие соединения между волокнами).

Процесс гликации

A. Поражает стенки капилляров, ухудшая их эластичность и замедляя процессы микроциркуляции

B. Фибробласты, участвующие в регенерации эластичных и коллагеновых волокон, также подвержены гликации на уровне цитоплазматических белков

C. Конечные продукты гликации (A.G.E.) метаболизируются с большим трудом, остаются внутри клеток и приводят клетку к апоптозу.

Механизм гликации

Стадия 1: контакт сахар-протеин (основание Шиффа).

• зависит от времени воздействия и концентрации сахаров;
• обратимая реакция.

Стадия 2: молекулярная перегруппировка по типу изомеризации (продукты преобразования Амадори)

• пропорционально концентрации сахаров;
• обратимая реакция.

Стадия 3: Реакция Майяра, образование конечных продуктов гликации (A.G.E.-Advanced Glycation Endproducts)

• зависит от температуры и продолжительности гипергликемии;
• необратимая реакция.

Гликация –это вид карамелизации протеинов.

Конечные продукты гликации

• Представлены азотсодержащими соединениями, не синтезирующимися в клетке ферментативным путём
• Они играют роль «сшивок» между молекулами белка, что полностью нарушает его структуру
• Это нарушает функционирование белков и приводит к патологическим последствиям.

Механизм гликации

A.G.E. –конечные продукты гликации (гликированные протеины или продукты Майяра)

• Основные протеины, на которых оказывается воздействие: гемоглобин, альбумин, инсулин, эластин/коллаген
• A.G.E.: неразрушимые
• A.G.E.: заключаются в клетках
• A.G.E.: вызывают гибель клеток

A.G.E. –Advanced Glycation Endproducts: коричневые флуоресцентные ароматические соединения.

Реакция Луи Майяра

• В начале1980-х годов учёные Монье, Керами, Кон (США), изучая реакцию гликации, доказали связь гликации с процессами старения кожи
• «Коллагеновые сшивки», накапливаясь, делают коллаген и эластин менее эластичным и упругим
• Молекулы становятся жесткими
• Не разрушаются ферментом коллагеназой
• Происходит появление морщин.

Общие последствия гликации

• Помутнение хрусталика и т.д.
• Осложнения диабета
• Изменение иммуногенности
• Повреждение нервных клеток (болезнь Альцгеймера)
• Нарушение функций ДНК и процессов восстановления
• Проблемы сердечно-сосудистой системы
• Почечная недостаточность
• Пролиферация гладких мышечных волокон.

Последствия гликации в дерматологии

• Изменение ферментативной деятельности (супероксиддисмутаза)
• Изменение механизмов коагуляции
• Ухудшение свойств эластина и коллагена
• Замедление процесса заживления и т.д.
• Повышение проницаемости сосудов и расширение сосудов
• Способствует окислению (реципиенты A.G.E.)

Последствия гликации в эстетической дерматологии

• Осложнения: длительное и тяжелое заживление
• Неудовлетворительные результаты
• Результаты достигаются на ограниченное время (инъекции гиалуроновой кислоты)
• Побочные эффекты: гематомы, экхимозы, покраснения

Оценка уровня гликации

• Уровень A.G.E. –показатель биологического возраста
• Уровень A.G.E. возрастает в линейной зависимости на протяжении всей жизни здорового человека
• Методы оценки: анализ крови, биопсия
• Измерение флуоресценции кожи позволяет определить профиль риска, нормальное состояние либо состояние повышенного риска.

Гликация Усиливает окислительный стресс

• связана с многочисленными проявлениями преждевременного старения
• является одной из причин разнообразных осложнений после дерматологических процедур
• ослабляет тонус сосудов
• является причиной возникновения эритем, экхимозов, отёков
• связана с появлением гиперпигментций
• связана с нарушением процесса заживления тканей.

Стратегия борьбы со старением

• Ведущие геронтологи мира ищут ингибиторы неферментативного гликозирования белков
• Это одна из перспективных стратегий в борьбе со старением
• В конце 90-х годов был обнаружен энзим (фруктозамин –3-киназа)
• Является катализатором обратного процесса гликации –дегликации.

Борьба с гликацией

• Замедлить процесс гликации (стадии 1 и 2), блокируя очаги реакции гликации
• Объединить ингибиторы гликации (предупреждение) с активными веществами, влияющими на симптомы
• Здоровый образ жизни, замедляющий процесс гликации (отказ от курения, спиртного и т. д.).

Борьба с гликацией

• Антигликационным действием обладают: ретиноиды, селен, бурые водоросли, многие антиоксиданты и пептидные комплексы
• После 35 лет в организме начинает происходить спонтанная не ферментативная гликация белков
• Поиск средств, препятствующих гликации–важное направление в медицине.

Ингибиторы гликации

• Аминогуанидин–селективный ингибитор окиси азота. Препятствует образованию «сшивок» на молекулах белков. Предупреждает изменение и нарушение белковой мембраны и гибель клеток. Является преоральным средством и оказывает нежелательные побочные эффекты.
• Карнозин–дипептид, природный стимулятор мышечной активности. Противостоит реакции модификации белков углеводами. Является преоральным средством (разнообразные пищевые добавки). Имеет нежелательные побочные эффекты и двойственную репутацию.
• Катехины – органические вещества (природные), из группы флаваноидов. Являются сильнейшими антиоксидантами Чай, фрукты, овощи, ягоды. Антиоксидантные свойства растительных веществ обусловлены катехинами. Сильнее в 25-100 раз, чем витамины С и Е. Отмечаются их противоопухолевые свойства.
• Галлокатехины–органические вещества (природные), из группы флаваноидов. Имеет такую же силу ингибирования процесса гликации, как и аминогуанидин. Являются сильнейшими антиоксидантами. Сильнее в разы чем витамины С и Е. Отличная переносимость, хорошая способность проникать через кожные покровы.
• Пептидный комплекс KOLLAREN® - биомиметический пептид, производное сигнального пептида, увеличивающий прочность кожи и стимулирующий процесс её заживления путём активации синтеза белков ВКМ и ингибирования процессов гликации. Придает коже упругость и эластичность, способствует реструктуризации кожи. Показан при хронологическом старении, гликации, клеточном стрессе, УФ-облучении, загрязнении среды.

Основные свойства:

• Блокирует процессы гликации
• Стимулирует синтез белков ВКМ:

- Коллагена типа I и III

- Эластина

- Фибронектина

- Ламинина

• Усиливает и ускоряет обновление тканей
• Имитирует естественный ремоделирующий сигнал 
• Регенерирует эпидермис и дерму.
• Пептидный комплекс KOLLAREN® входит в состав препарата НЕОКОЛЛ® АС 10

• Пептидный комплекс TRYLAGEN™- то актив, состоящий из уже знакомых нам пептидов Декоринила, Biopeptid CL, Антарктицина и протеинов пшеницы и сои. Trilagen направлен на стимуляцию синтеза, упорядочивание структуры и защиту коллагена.
  
  5% Trilagen содержит: 0,62% Pseudoalteromonas Ferment Extract
  
   0,236% протеинов пшеницы и сои
  
   0,002% Tripeptide-10 Citrulline (Decorinyl)
  
   0,0005% Tripeptide-1 (Biopeptide CL) Благодаря содержанию в комплексе Tripeptide-1 Trilagen ингибирует гликацию коллагена и супероксиддисмутазы, а также ингибирует коллагеназы ММР-2 и ММР-3 

• Trilagen направлен на стимуляцию синтеза, упорядочивание структуры и защиту коллагена.

ИНГИБИРОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ ГЛИКАЦИИ

• Пептидный комплекс TRYLAGEN™ входит в состав препарата НЕОКОЛЛ® АС 10